1. AAA型分子シャペロンタンパク質 NVL2のリボソーム生合成における機能解析

AAA−ATPaseは多くの生物間で保存されているタンパク質ファミリーであり、ATPase活性を用いてタンパク質間の会合・脱会合を制御してます。AAA−ATPaseの一種であるNVL2は主に核小体に局在し、リボソーム前駆体の成熟化プロセスに関与するトランス作用因子とRNA分解装置であるRNAエキソソームとの会合・脱会合を制御することでリボソーム生合成過程で機能します。

長浜研では、これまでWDR74、SPF30（SMNDC1)等の因子とRNAエキソソームの結合をNVL2が制御し、リボソーム前駆体の成熟化に必須な役割を担うことを発見してきました。現在では、これらタンパク質複合体のより詳細な結合解析（構造解析）、機能解析を行うことで、リボソーム生合成のさらなる解明を目指し研究を進めています。

Ref.

Hirooka Y et al. 2024. BBRC. 744:151175. (2024)  DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.151175.

Ishida YI et al. 2021. Int J Biochem Cell Biol. 132:105919.  DOI: 10.1016/j.biocel.2021.105919.

Hiraishi N et al. 2018. BBRC.  495:116-123.  DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.148.

Sudo H et al. 2016. FEBS Lett. 590:2963-72.  DOI: 10.1002/1873-3468.12314.

2. 腫瘍亢進因子 PICT1が持つ核小体ストレス応答因子としての役割の解明

リボソーム生合成がストレス等で停止すると、核小体内のリボソーマルタンパク質L11（RPL11）が核外移行し、p53-MDM2経路のMDM2に結合することでp53の増加（分解抑制）に伴う細胞増殖の停止や細胞死といった核小体ストレス応答が生じます。腫瘍亢進因子PICT1は、RPL11と結合し核小体内に留めることで核小体ストレス応答を抑制する役割を果たしています。

長浜研ではこれまで、PICT1がRNA分解装置であるRNAエキソソームとの結合を介して、5.8S rRNAの成熟化プロセスに関与していることを明らかにしてきました。また、核小体ストレス応答においては、PICT1とRNAエキソソームの構成因子MTR4との結合がp53-MDM2経路の維持に関与していることを示してきました。

現在では、PICT1-MTR4結合を介した核小体ストレス応答の制御メカニズムを解明することで、核小体ストレスを引き起こす抗腫瘍薬の開発を目指して研究を進めています。

Ref. 

Miyao S et al. 2022. BBRC. 637:203-209. (2022)  DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.018.